Araştırmacılar, fare akciğerlerinde biri viral enfeksiyonlarla, diğeri bakteriyel enfeksiyonlarla savaşmak için uzmanlaşmış iki farklı türde mukozal ilişkili değişmez T (MAIT) hücresi keşfettiler. Bu araştırma, belirli patojenlere karşı bağışıklık sistemini güçlendirmek için yeni aşıların ve hücre tedavilerinin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
LJI’deki bilim adamları, MAIT hücrelerinin metabolizmasının çeşitli patojenlerle savaşmak için ayarlanabileceğini ve potansiyel olarak yenilikçi terapötik stratejilere yol açabileceğini keşfettiler.
Mukozal ilişkili değişmez T (MAIT) hücreleri olarak bilinen geleneksel olmayan bir beyaz kan hücresi türü, son zamanlarda hem immünologların hem de klinisyenlerin ilgisini çekmiştir. Kanımızda dolaşan geleneksel T hücrelerinin aksine, MAIT hücreleri öncelikle dokularda bulunur ve çok çeşitli hastalıklara karşı bağışıklık koruması sağlar.
MAIT hücreleri, kan dolaşımındaki lenfositlerin yalnızca yüzde 2’sini oluştursa da insan vücudunda oldukça bol miktarda bulunur. Karaciğerdeki lenfositlerin yüzde 10 ila 40’ını oluştururlar ve sıklıkla akciğer gibi dokularda bulunurlar. Yine de, MAIT hücre biyolojisi ve klinik işlevi hakkında pek çok şey bilinmemektedir.
yayınlanan yeni bir çalışmada, Doğa Hücre BiyolojisiLa Jolla İmmünoloji Enstitüsündeki (LJI) bilim adamları, fare akciğerindeki MAIT hücrelerinin yerini, işlevini, gen ifadesini ve metabolizmasını araştırdılar.
LJI araştırma liderleri Mitchell Kronenberg, Ph.D., (solda) ve Thomas Riffelmacher, Ph.D. Kredi bilgileri: Matthew Ellenbogen, LJI
Çalışmanın ilk yazarı olan Ph.D. LJI Eğitmeni Thomas Riffelmacher, “Metabolizma, hücrelerinizin işlerini yapmak için yakıt moleküllerini kullanma şeklidir” diyor. “T hücrelerinin işlevini metabolik programlamalarına bağlamaya yönelik çalışmaların başladığı alanda yakın zamanda bir devrim oldu, ancak bu MAIT hücrelerinde henüz keşfedilmemişti.”
Bu araştırma hattına öncülük etmek için Riffelmacher, LJI Profesörü ve daha hızlı tepkiler veren doğuştan gelen benzeri T hücreleri konusunda uzman Ph.D., Bilim Baş Sorumlusu Mitchell Kronenberg ile birlikte çalıştı. Son çalışmaları, MAIT hücrelerindeki bu özellikleri ve bunların popülasyonun patojenlerle savaşma yeteneğine nasıl katkıda bulunduğunu karakterize ediyor.
Çabalar, MAIT hücrelerinin iki farklı “tadını” ortaya çıkardı: şekerle beslenen bir antiviral alt tip ve yağla beslenen bir antibakteriyel alt tip. Bulgular şimdi, bireylerin belirli patojenlerle savaşmasına yardımcı olmak için bu iki hücre grubu arasındaki dengeyi değiştiren yeni aşılara ve hücre terapilerine ilham verebilir.
İki hücre tipinin hikayesi
MAIT hücreleri, bazı enfeksiyonlardan sonra, daha yüksek hücre sayıları ve patojen vücuttan ayrıldıktan çok sonra konağın savunmasını artıran daha güçlü koruyucu tepkiler ile gelişmiş hafıza benzeri tepkiler sergiler. Riffelmacher başlangıçta, MAIT hücrelerinde bu önemli hafıza işlevini hangi moleküler değişikliklerin yönlendirdiğini keşfetmeye koyuldu.
Bunu yapmak için, bir fare modeline canlı bir bakteri aşısı verdi ve birkaç gün içinde MAIT hücreleri, hayvanların akciğerlerinde 100 kat genişledi. Riffelmacher’in görmeyi beklemediği şey, bu genişlemiş popülasyon içinde iki farklı hücre grubunun ortaya çıkışıydı. Bu iki hücre soyunu karakterize etmek için yapılan kapsamlı bir dizi deney sayesinde, birkaç farklı özellik netleşti.
Ağırlıklı olarak akciğerdeki kan damarları boyunca yer alan MAIT hücrelerinin bir alt tipi, interferon-gama (IFN-ɣ) adı verilen bir sitokinin salgılanmasıyla tanımlanan bir tip 1 bağışıklık tepkisi üretti. MAIT1 hücreleri olarak adlandırılan bu lenfositler, hücre içi mikroplarla, yani grip gibi virüslerle savaşmak için uzmanlaşmıştır.
Ağırlıklı olarak akciğer dokusunda bulunan MAIT hücrelerinin diğer alt tipi, farklı bir sitokin olan interlökin-17’nin (IL-17) salgılanmasıyla tanımlanan bir tip 17 bağışıklık tepkisi üretti. MAIT17’ler, hücre dışı mikroplarla, yani pnömoniye yol açanlar gibi bakterilerle savaşmak için uzmanlaşmıştır.
Araştırmacılar, belirgin koruyucu özelliklerini daha fazla göstermek için MAIT1 ve MAIT17 hücrelerini saflaştırdı ve onları yeni farelere aktardı. Her iki popülasyon da, tedavi edilmemiş farelere kıyasla hayvanların bağışıklığını arttırdı. Bununla birlikte, MAIT1’ler influenzaya karşı daha iyi koruma sağlamıştır.[{” attribute=””>virus, while MAIT17s protected against the bacteria Streptococcus pneumoniae, the most common cause of pneumonia.
Still more striking than their functional differences were their highly divergent metabolic programs. Each cell type appeared to get its energy from a different source.
“I remember seeing this first batch of data and thinking, ‘Wow, this is a huge difference—we need to look into this,’” says Riffelmacher, who also serves as the LJI Immunometabolism Core Director.
MAIT1s remained in a very low-energy, dormant state until activated, at which point they relied on sugar (glycolysis) to get their fuel. MAIT17s, on the other hand, were highly active and required constant consumption of fatty acids to generate enough energy through their mitochondria. When the researchers genetically manipulated white blood cell metabolism to favor glycolysis, MAIT1 cell numbers were elevated, confirming that metabolism influenced the MAIT cell response.
What’s the (clinical) use?
Does this mean eating fatty foods could protect you against pneumonia? Kronenberg says diet can have some influence on the distribution of metabolites in the body, but metabolism functions differently at the cellular and organismal levels, so there’s no proof that changing one’s eating patterns would influence MAIT cell function.
Still, by tweaking the levels of these metabolites pharmacologically, the researchers were actually able to shift the animals’ MAIT cell response likely to be better at fighting either a viral infection or bacteria.
To do this clinically in humans, the researchers suggest developing vaccines to activate either MAIT1 or MAIT17 cells, or even transplanting one cell subtype into patients to boost a particular immune response. Because MAIT cells and the main signaling protein they interact with are so highly conserved across individuals and species, they are also much less likely to trigger a graft-versus-host response than other types of white blood cells.
“Our hope is that in the future, we’ll have tools to selectively enhance MAIT1s or MAIT17s so that patients can have their immune systems tuned against different pathogens as necessary,” says Kronenberg.
Reference: “Divergent metabolic programmes control two populations of MAIT cells that protect the lung” by Thomas Riffelmacher, Mallory Paynich Murray, Chantal Wientjens, Shilpi Chandra, Viankail Cedillo-Castelán, Ting-Fang Chou, Sara McArdle, Christopher Dillingham, Jordan Devereaux, Aaron Nilsen, Simon Brunel, David M. Lewinsohn, Jeff Hasty, Gregory Seumois, Christopher A. Benedict, Pandurangan Vijayanand and Mitchell Kronenberg, 25 May 2023, Nature Cell Biology.
DOI: 10.1038/s41556-023-01152-6
The study was funded by the National Institutes of Health and the Wellcome Trust.
