Bir farenin karaciğerine yakından bakış; koyu merkezli hücreler, Semir Beyaz’ın laboratuvarı tarafından geliştirilen yeni bir gen düzenleme stratejisi kullanılarak kanserli hale getirildi. Kredi: Beyaz lab/Cold Spring Harbor Laboratuvarı
Genetik yapımızdaki mutasyonlar, kolon veya karaciğer kanseri gibi ciddi sorunlara neden olabilir. Bununla birlikte, kanser karmaşık bir hastalıktır ve aynı genetik mutasyonlar, farklı bireylerde değişen tümör alt tiplerine neden olabilir. Şu anda, bu tümör alt tiplerini laboratuvarda oluşturmak için etkili bir yöntem yoktur.
Şimdi, Cold Spring Harbor Laboratuvarı’ndan Yardımcı Doçent Semir Beyaz, CRISPR-Cas9 gen düzenleme aracını kullanarak karaciğer kanseri tümörlerinin belirli alt tiplerini modellemek için yeni bir teknik geliştirdi.
Genler, vücudumuzun protein oluşturmak için ihtiyaç duyduğu bilgileri içerir. Aynı genden üretilen oldukça benzer proteinlere izoformlar denir. Farklı izoformlar farklı tümörler oluşturur. Bu süreç, bir proteinin farklı bir versiyonunu oluşturmak için bir genin birden fazla parçasının birbirine dikildiği ekzon atlama olarak bilinir.
CSHL bilim adamları, farelerde yukarıda görüntülenen iki karaciğer tümörü alt tipi yarattı. Soldaki görüntü, insan karaciğer kanserinin en yaygın formu olan hepatoselüler karsinom ile ilişkili bir karaciğer tümörü alt tipini göstermektedir. Sağda, çoğunlukla çocuklarda bulunan, hepatoblastoma adı verilen daha nadir bir karaciğer kanseri ile ilişkili bir tümör alt tipi var. Kredi: Beyaz lab/Cold Spring Harbor Laboratuvarı
Beyaz, “Herkes kanserin sadece bir tür olduğunu düşünüyor” diye açıklıyor. “Ancak farklı izoformlarla, farklı özelliklere sahip kanser alt tipleri elde edebilirsiniz.”
Beyaz ve meslektaşları, fare geninin tek bir bölümünü hedef alarak iki farklı tümör alt tipi ürettiler. Ctnnb1, CRISPR ile. Araç çoğunlukla gen işlevini engellemek için kullanılır. Bu, CRISPR’nin farelerde kansere neden olan farklı işlev kazanımı mutasyonları oluşturmak için ilk kez kullanılmasıdır. Bu mutasyonlar, tümör büyümesini teşvik etmek için protein aktivitesini arttırır. Ekip, gözlemledikleri farklılıklarla hangi izoformun ilişkili olduğunu bulmak için her bir tümör alt tipini sıraladı.
Beyaz, “Farklı kanser alt tipleri ile ilişkili izoformları tanımlayabildik” diyor. “Bu bizim için şaşırtıcı bir keşifti.”
Ardından, bu izoformların gerçekte olduğunu doğrulamak için neden oldu varyansları CRISPR kullanmadan farede ürettiler. Kendi özelliklerine sahip iki farklı tümör alt tipini gerçekten üretebildiklerini keşfettiler. Bu karaciğer tümörü alt tiplerinin her ikisi de insanlarda bulunur.
Beyaz’ın hedeflediği mutasyonlar kolon ve karaciğer kanserine yol açabiliyor. Ekzon atlamanın hedeflenmesi, kanser ve diğer hastalıkların tedavisi için potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Beyaz’ın yeni çalışma yöntemi, araştırmacıların CRISPR kullanarak canlı fare hücrelerinde bu fenomeni araştırmasına olanak tanıyor. Platform bir gün araştırmacıların yeni terapötik müdahaleler geliştirmesine yardımcı olabilir. “Nihayetinde,” diye açıklıyor Beyaz, “yapmak istediğimiz şey, bir tedavi bulabilmek için kanserin biyolojisini inceleyecek en iyi modelleri bulmak.”
Referans: “CRISPR kaynaklı β-katenin ekzon atlama, karaciğer kanserinin farklı alt tiplerini yönlendiren tümörijenik mutantları ortaya çıkarır”, yazan Haiwei Mou, Onur Eskiocak, Kadir A. Özler, Megan Gorman, Junjiayu Yue, Ying Jin, Zhikai Wang, Ya Gao, Tobias Janowitz, Hannah V. Meyer, Tianxiong Yu, John E Wilkinson, Alper Küçükural, Deniz M. Özata ve Semir Beyaz, Patoloji Dergisi.
DOI: 10.1002/yol.6054
Çalışma, Ulusal Kanser Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Mark Kanser Araştırma Vakfı, Oliver S. ve Jennie R. Donaldson Hayır Vakfı, STARR Kanser Konsorsiyumu, Ulusal Çeviri Bilimlerini Geliştirme Merkezi (NCATS) tarafından finanse edildi. ve İsveç Araştırma Konseyi.
